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2017年9月4日 星期一

服用血脂藥改善肝硬化?健保資料庫告訴你





史達汀(statin)是目前降低血中膽固醇以及改善心血管疾病風險最為有效的藥物,我們之前也曾經簡短介紹它的歷史以及針對一般人的使用時機。在過去的二十年,光是在心肌梗塞等急症的重要角色,已經使它成為心臟科中難以取代的重量級藥物之一;而我們今天要介紹的,則是這種藥可望「跨界」的第二戰場:肝硬化。

肝硬化代表的是各種慢性肝病的晚期階段,雖然它本身也分成相對的早期與晚期,但肝硬化本身就會造成肝癌的機會大幅提升;如果步入末期(也稱為失代償性 decompensated)肝硬化,更容易產生胃與食道靜脈曲張破裂導致大出血,或是嚴重黃疸、腹水乃至免疫力失調引發反覆敗血症,導致患者的死亡。

目前全世界引發肝硬化的重要原因包括慢性 B 型與 C 型肝炎、酒精性肝炎、以及非酒精性的脂肪肝;只要在進展成肝硬化前對症治療,以上四種情況都已有確實有效的方法可以阻止肝功能的惡化。

但是一旦進入肝硬化,光靠解決根本原因仍難以讓傷痕累累的肝臟「一切如新」。比方酒精性肝硬化如果產生失代償狀況包括大出血、嚴重黃疸或腹水的情況,就算從此戒酒,也很可能面臨非得換肝才能延命的情況;近期口服藥療法突飛猛進的 B/C 型肝炎,其實狀況也差不多。

當然如果是在早期的肝硬化就把根本原因處理好,狀況會好一些;只是肝臟組織雖改善仍然無法回復正常,因此肝癌的機會還是遠比一般人高,此外在長期的追蹤下,還是有可能觀察到肝功能慢慢步入失代償的情形。逆轉肝硬化的進程,是現在肝臟學家持續希望追求的聖杯。

最近台北榮總團隊利用健保資料庫分析,發現針對 B/C 型肝炎導致的肝硬化患者,服用 statin 有助於減少肝癌以及失代償現象的發生,甚至能夠減少死亡率;這個精采的研究被放上了本期的肝臟學權威雜誌 Hepatology,第一作者是張福銘醫師。雜誌甚至撰寫了專文分析這個研究的成果與價值。


門脈高壓與 statin 的神奇作用


我們都知道 statin 是用來降膽固醇的,怎麼會想到用它來改善肝硬化呢?事實上,在早期的動物實驗,就已經有人注意到 statin 的關鍵作用(抑制 HMG-CoA reductase,合成膽固醇的重要酵素),同時也有抑制腫瘤生成的效果;此外它也能降低肝硬化最為惡名昭彰的病徵之一,所謂的門脈高壓(portal hypertension)。

大家以前在課堂或電視上的益智遊戲大概會有印象,肝臟可說是唯一擁有兩套不同供血系統的器官;一般的器官是動脈進靜脈出,肝臟確實也由肝靜脈送出全部的血液,但供應的部分,肝動脈卻只佔了四分之一!

剩下的四分之三在哪裡?這就是「肝門靜脈」出場的時候了。肝門靜脈在平時不僅提供肝臟絕大多數的血液,更特別的是,如果肝臟長出了肝癌,這些壞細胞反而大多都從肝動脈供血,所以肝門靜脈可說是一條非常有守有為,充滿節操的血管。

雖然如此,在肝硬化的過程,肝門靜脈卻也是最容易受影響的部分;而且一旦產生門脈高壓的現象,即使解決根本原因也難以恢復原狀;同時門脈高壓更是產生靜脈破裂出血、以及腹水的重要元凶。無巧不巧,statin 居然在這個困難的環節展現了它的潛力。

然而說到在體外或動物實驗有神奇效果的成分,可說是多如繁星。只要有一點希望,全世界不計其數的研究者就會爭相投入;裡面絕大部分要不是沒有效果,否則就是用在人體上會有安全性的疑慮。個個有希望,人人沒把握,就是生物醫學研究最嚴苛的現實。再一次,statin 跨越鴻溝脫穎而出。



再一次把健保資料庫推向世界


由於 statin 本身已經有數以億計的人在服用,安全性資料早已通過了考驗;而針對它在臨床肝病的角色,也分別有好幾項觀察性和前瞻性的研究被發表過。但是已知的文獻最大的缺陷在於收案的病人數都不夠多。

有個笑話是這樣,醫學研究跟黑道的共通點是,人多講話就大聲(好吧,其實這是我編的)。總之在這篇論文中,研究團隊試圖用健保資料庫的海量資料找出 statin 使用與肝硬化之間是否有更多堅實的證據;聽起來很簡單,但是他們首先要克服兩大問題。

早在台大教授疑似醫學論文造假的風波前,健保資料庫就是充滿爭議,令人又愛又恨的存在。愛的是它大量的資料,確實有助於數據分析,甚至快速的產出論文;恨的是有人也利用此點,產出大量毫無學術價值的論文,還被國際學者抓包。甚至已經有期刊明確表示,不再刊登來自台灣健保資料庫的文章。

北榮團隊面對的挑戰是他們要先符合科學方法,有一個合理的假設(statin 可以改善肝硬化)而非天馬行空的湊資料分析;過了這一關之後還要克服回溯性研究難以避免,且會影響結果判讀的各種偏誤,包括所謂的 immortal time bias。而他們運用嚴謹的統計方法做到了,拎著黑到發亮的台灣健保資料庫,被一流期刊欣然接受。

團隊的分析發現,針對 B/C 型肝炎導致肝硬化的患者,服用 statin 確實可以降低後續的肝癌發生、出血機率以及死亡率;在酒精性肝炎則不明顯,可能是因為很多患者無法堅持戒酒的緣故,而脂肪肝造成的肝硬化因為不易界定沒有加以分析,但已經是一篇相當有說服力的傑出研究了。


我的感想


一直以來健保資料庫都受到相當多圈內人的質疑,從資料的正確性,以及前文所提的種種情況,使得許多資深的前輩對此不以為然。但是北榮團隊證明了,只要有好的發想,適當的資料分析(肝硬化、肝癌等診斷都需要許多證據,因此登錄的資料十分可靠),以及嚴謹的統計,健保資料庫中依然能持續產生世界一流的研究。

特別是在爆出一連串風波,學術界輿論陷入低潮的現在;Hepatology 期刊還是能持平審視研究的價值,不因資料來源而一竿子打翻,這種就事論事的態度值得我們學習。也許有人會說這又是個「台灣之光」,我倒覺得這個詞已經太過廉價,但也希望這篇文章和故事能像一道光,繼續激勵願意在學術圈努力的人們奮勇向前。


延伸閱讀-
  1. 天然ㄟ尚好?箭毒,紫杉醇與史達汀(statin) 
  2. 健檢膽固醇過高,能不能夠「不吃藥」?(照護線上刊登連結

掛號與門診由此入


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