史達汀（statin）是目前降低血中膽固醇以及改善心血管疾病風險最為有效的藥物，我們之前也曾經簡短介紹它的歷史以及針對一般人的使用時機。在過去的二十年，光是在心肌梗塞等急症的重要角色，已經使它成為心臟科中難以取代的重量級藥物之一；而我們今天要介紹的，則是這種藥可望「跨界」的第二戰場：肝硬化。
肝硬化代表的是各種慢性肝病的晚期階段，雖然它本身也分成相對的早期與晚期，但肝硬化本身就會造成肝癌的機會大幅提升；如果步入末期（也稱為失代償性 decompensated）肝硬化，更容易產生胃與食道靜脈曲張破裂導致大出血，或是嚴重黃疸、腹水乃至免疫力失調引發反覆敗血症，導致患者的死亡。
目前全世界引發肝硬化的重要原因包括慢性 B 型與 C 型肝炎、酒精性肝炎、以及非酒精性的脂肪肝；只要在進展成肝硬化前對症治療，以上四種情況都已有確實有效的方法可以阻止肝功能的惡化。
但是一旦進入肝硬化，光靠解決根本原因仍難以讓傷痕累累的肝臟「一切如新」。比方酒精性肝硬化如果產生失代償狀況包括大出血、嚴重黃疸或腹水的情況，就算從此戒酒，也很可能面臨非得換肝才能延命的情況；近期口服藥療法突飛猛進的 B/C 型肝炎，其實狀況也差不多。
當然如果是在早期的肝硬化就把根本原因處理好，狀況會好一些；只是肝臟組織雖改善仍然無法回復正常，因此肝癌的機會還是遠比一般人高，此外在長期的追蹤下，還是有可能觀察到肝功能慢慢步入失代償的情形。逆轉肝硬化的進程，是現在肝臟學家持續希望追求的聖杯。
最近台北榮總團隊利用健保資料庫分析，發現針對 B/C 型肝炎導致的肝硬化患者，服用 statin 有助於減少肝癌以及失代償現象的發生，甚至能夠減少死亡率；這個精采的研究被放上了本期的肝臟學權威雜誌 Hepatology，第一作者是張福銘醫師。雜誌甚至撰寫了專文分析這個研究的成果與價值。
門脈高壓與 statin 的神奇作用
我們都知道 statin 是用來降膽固醇的，怎麼會想到用它來改善肝硬化呢？事實上，在早期的動物實驗，就已經有人注意到 statin 的關鍵作用（抑制 HMG-CoA reductase，合成膽固醇的重要酵素），同時也有抑制腫瘤生成的效果；此外它也能降低肝硬化最為惡名昭彰的病徵之一，所謂的門脈高壓（portal hypertension）。
大家以前在課堂或電視上的益智遊戲大概會有印象，肝臟可說是唯一擁有兩套不同供血系統的器官；一般的器官是動脈進靜脈出，肝臟確實也由肝靜脈送出全部的血液，但供應的部分，肝動脈卻只佔了四分之一！
剩下的四分之三在哪裡？這就是「肝門靜脈」出場的時候了。肝門靜脈在平時不僅提供肝臟絕大多數的血液，更特別的是，如果肝臟長出了肝癌，這些壞細胞反而大多都從肝動脈供血，所以肝門靜脈可說是一條非常有守有為，充滿節操的血管。
雖然如此，在肝硬化的過程，肝門靜脈卻也是最容易受影響的部分；而且一旦產生門脈高壓的現象，即使解決根本原因也難以恢復原狀；同時門脈高壓更是產生靜脈破裂出血、以及腹水的重要元凶。無巧不巧，statin 居然在這個困難的環節展現了它的潛力。
然而說到在體外或動物實驗有神奇效果的成分，可說是多如繁星。只要有一點希望，全世界不計其數的研究者就會爭相投入；裡面絕大部分要不是沒有效果，否則就是用在人體上會有安全性的疑慮。個個有希望，人人沒把握，就是生物醫學研究最嚴苛的現實。再一次，statin 跨越鴻溝脫穎而出。
再一次把健保資料庫推向世界
由於 statin 本身已經有數以億計的人在服用，安全性資料早已通過了考驗；而針對它在臨床肝病的角色，也分別有好幾項觀察性和前瞻性的研究被發表過。但是已知的文獻最大的缺陷在於收案的病人數都不夠多。
有個笑話是這樣，醫學研究跟黑道的共通點是，人多講話就大聲（好吧，其實這是我編的）。總之在這篇論文中，研究團隊試圖用健保資料庫的海量資料找出 statin 使用與肝硬化之間是否有更多堅實的證據；聽起來很簡單，但是他們首先要克服兩大問題。
早在台大教授疑似醫學論文造假的風波前，健保資料庫就是充滿爭議，令人又愛又恨的存在。愛的是它大量的資料，確實有助於數據分析，甚至快速的產出論文；恨的是有人也利用此點，產出大量毫無學術價值的論文，還被國際學者抓包。甚至已經有期刊明確表示，不再刊登來自台灣健保資料庫的文章。
北榮團隊面對的挑戰是他們要先符合科學方法，有一個合理的假設（statin 可以改善肝硬化）而非天馬行空的湊資料分析；過了這一關之後還要克服回溯性研究難以避免，且會影響結果判讀的各種偏誤，包括所謂的 immortal time bias。而他們運用嚴謹的統計方法做到了，拎著黑到發亮的台灣健保資料庫，被一流期刊欣然接受。
團隊的分析發現，針對 B/C 型肝炎導致肝硬化的患者，服用 statin 確實可以降低後續的肝癌發生、出血機率以及死亡率；在酒精性肝炎則不明顯，可能是因為很多患者無法堅持戒酒的緣故，而脂肪肝造成的肝硬化因為不易界定沒有加以分析，但已經是一篇相當有說服力的傑出研究了。
我的感想
一直以來健保資料庫都受到相當多圈內人的質疑，從資料的正確性，以及前文所提的種種情況，使得許多資深的前輩對此不以為然。但是北榮團隊證明了，只要有好的發想，適當的資料分析（肝硬化、肝癌等診斷都需要許多證據，因此登錄的資料十分可靠），以及嚴謹的統計，健保資料庫中依然能持續產生世界一流的研究。
特別是在爆出一連串風波，學術界輿論陷入低潮的現在；Hepatology 期刊還是能持平審視研究的價值，不因資料來源而一竿子打翻，這種就事論事的態度值得我們學習。也許有人會說這又是個「台灣之光」，我倒覺得這個詞已經太過廉價，但也希望這篇文章和故事能像一道光，繼續激勵願意在學術圈努力的人們奮勇向前。
